（一）
疫情期间，中国对新型抗癌疗法的审批没有停滞。2020年第一季度，已经有多个抗癌靶向和免疫新药在中国获批上市，针对包括胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌等多个适应症。
但肿瘤治疗是个综合工程，除了药，还有其它有效方法。这不，就在这两天，肿瘤电场治疗也首次在中国大陆获批上市了！
作为一种全新的抗癌手段，肿瘤电场治疗到底是什么？适用于哪些患者？作用机理又是什么呢？
肿瘤电场治疗的英文叫Tumor Treating Fields，缩写为TTFields。这次上市的产品是再鼎医药引进的一种可穿戴设备，商品名叫“爱普盾（Optune）”。
早在2011年，它已经在美国获批上市，最初是用于恶性脑胶质瘤的治疗。2019年肿瘤电场治疗获批新的适应症，用于治疗恶性胸膜间皮瘤，商品名为Optune Lua。根据治疗部位不同，商品名不太一样，长得也稍微有点不一样。
左图：Optune（爱普盾）；右图：Optune Lua
这次它在中国上市，针对的是恶性脑瘤。准确的说，适应症是用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发GBM患者的治疗。
恶性脑胶质瘤的标准治疗方案，一直是手术+放疗+化疗，但效果一般。其中恶性胶质母细胞瘤是预后最差的肿瘤类型之一，复发率很高，5年生存率只有5%左右。患者急需新的疗法，但在过去20年，包括免疫治疗在内的绝大多数针对这种疾病的新药临床试验都失败了。
肿瘤电场治疗，也想挑战这个顽疾。经过很多年的研究，最终获得了成功。
比如，在2017年发表的大型3期对照临床试验中，近700名新诊断的胶质母细胞瘤患者，一组接受标准疗法化疗（替莫唑胺），另一组接受“化疗+肿瘤电场治疗”的联合治疗。
结果加上电场治疗以后，患者中位无进展生存期和总生存期明显提高了。中位无进展生存期从4个月提高到了6.7个月，而中位总生存期从15.6个月，提高到了20.5个月。五年生存率，也从5%提高到了13%。
研究还显示，穿戴时间越长效果越好。平均每天佩戴超过22小时的患者，中位生存期延长到了24.9个月，五年生存率接近30%。
对于如此有挑战的疾病，这样的数据是让人鼓舞的。
同样重要的是，加入电场治疗没有增加显著副作用，安全性是可控的。临床研究中，加入电场治疗只是增加了局部皮肤不良反应。因此它顺利被FDA批准上市，也被写入了治疗指南，包括中国的《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》：“目前研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新发GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2级证据）。”
（二）
大家肯定要问，肿瘤电场治疗到底是如何起效的呢？
一句话：还不完全清楚。
这并不奇怪，很多用了几十年的药物，到现在我们都并不清楚到底是怎么起作用的，比如最近很火的“万能神药”：二甲双胍和阿司匹林。
目前认为，肿瘤电场治疗之所以有效，最直接的一个机理是用电场来干扰细胞分裂，从而让快速分裂的癌细胞出现异常继而死亡。
电场怎么能干扰细胞分裂呢？
简单的说，是因为细胞分裂这个过程需要很多重要“零件”，包括各种各样的蛋白质分子。这些零件不少是带电的，如果持续受到外界电场的干扰，这些零件就会乱跑，导致整个细胞分裂无法顺利进行。
癌细胞的分裂过程中最重要的零件之一，叫做微管。下图展示的就是一个正在分裂的细胞，蓝色的染色体（DNA）排在中间，由绿色的微管牵引着，正准备一分为二。微管在细胞内的整齐排列，对细胞生长复制极其重要，癌细胞也不例外。
而每一根微管，其实都是由大量的微管蛋白（下图中的绿色和蓝色小球），按照固定结构搭建而成的。就像乐高积木一样。
关键的地方来了：微管蛋白是有极性的！
图：微管蛋白搭建的微管
所以对癌细胞持续用电场干扰，就会破坏微管蛋白的排列，从而导致微管无法顺利形成。
不只是微管蛋白，癌细胞分裂中还有很多核心蛋白，包括隔膜蛋白（Septins），都是带极性的，都可能会受到电场影响。
肿瘤电场治疗的本质，就是利用合适的电场（中频低强度交变电场），持续作用于局部的癌细胞，从而影响细胞内极性分子的排列，阻断癌细胞的分裂。下图就展示了受到电场干扰，而无法正常分裂的癌细胞。
可以很直观地看出，细胞内绿色的微管结构都已经紊乱，所以癌细胞无法生长，无法一分为二了。
干扰细胞分裂可能只是电场治疗起效的一部分原因。最近研究发现，电场治疗的抗癌效果可能还有另外两种重要机理。
第一，增加细胞膜的通透性，让其它药物更好地进入癌细胞。
由于细胞膜上很多分子也是带电的，通过电场干扰能破坏它的完整性，从而增加药物进入细胞的比例。这能帮助解释为什么电场治疗能增强化疗药的效果。
第二，导致免疫性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫反应。
体外研究发现，电场治疗能带来一种叫“免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death，ICD）”的效果，也就是杀死癌细胞的同时，激活体内的免疫细胞。最近在动物实验中，发现电场治疗能增加PD-1免疫疗法效果。
站在科研角度，这些新机理都很有意思， 值得继续深入研究。
对现在的患者而言，不管机理如何，只要客观有效就是好消息。不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。
（三）
肿瘤电场治疗的上市，开辟了一个全新的抗癌研究领域。
很多科学家第一次听说肿瘤电场治疗的时候，是非常怀疑的，因为它很跨界，不属于传统生物制药的研究范畴，很多人都看不懂。发明肿瘤电场治疗的Palti博士，本身也不是做药的，而是生物物理和电生理学专家。
怀疑归怀疑，好的科学家喜欢质疑，但也会对未知事物保持开放心态。最后说服大家的，还是临床试验和客观数据。
2004年，第一篇肿瘤电场治疗的临床研究论文发表，到2006年3期临床试验开启，再到2009年第二个3期临床试验开始，随着证明它有效的客观数据积累得越来越多，以前质疑的科学家和医生终于开始尝试理解，并接纳这种新型治疗手段。
由于很新颖，肿瘤电场治疗还有很多研究需要做。
比如，还有什么别的肿瘤类型能从中获益？
肿瘤电场之所以先被尝试用于恶性胶质母细胞瘤和恶性胸膜间皮瘤，是因为早期研究发现这两类癌细胞对电场治疗都非常敏感。理论上，肿瘤电场治疗应该是一种广谱的抗癌方法。在体外实验中，它对非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等也都展现了疗效。目前有20多项临床试验正在如火如荼地开展，有兴趣的可以看看。（https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=TTFields）
比如，为什么不同癌细胞适用的肿瘤电场频率不同？
治疗脑瘤的时候，肿瘤电场治疗的最佳频率是200千赫，而治疗恶性胸膜间皮瘤的时候，频率则是150千赫。都是癌细胞，为什么会有这种差别？是癌细胞自己特性决定的，还是肿瘤生长环境决定的？
我最关心的一个问题是：肿瘤电场治疗到底和什么疗法一起用最好？
相对单独使用，我更相信肿瘤电场治疗的价值主要在联合治疗中。由于它具有多种作用机理，包括干扰细胞分裂，增加细胞膜通透性，引起抗肿瘤免疫反应等，因此理论上可能和化疗药，靶向药，免疫药，甚至放疗联合使用，产生协同效应。
电场治疗到底临床是怎么起效的？怎么联用效果最好？性价比最高？这些答案不仅可以探索未知科学世界，还能引导我们开发更好的组合疗法。
总之，好戏才刚刚开始。期待更多的好消息！
致敬生命！
参考文献：
1. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer, 2012. 48(14): p.2192-202.
2. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA,2017. 318(23): p. 2306-2316.
3. Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.
4. Tumor treating fields increases membrane permeability in glioblastoma cells. Cell Death Discov. 2018 Dec 5;4:113.
5. Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma (STELLAR): a multicentre, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1702-1709.
