钟南山院士在广州跟驰援荆州的广东医疗队远程会诊时指出，现在美国的流感大流行，而且病例远远高过新冠肺炎病例。中国也有这个（流感）情况，把两者（流感和新冠肺炎）鉴别开来是当务之急。
相对于新型冠状肺炎病毒，流感病毒和鼻病毒已经伴随了人类千年。普通感冒和哮喘的罪魁祸首——鼻病毒，更是病毒中的佼佼者之一，有估计，每个人都会用上生命的一整年躺在床上和感冒搏斗。
今天，库叔分享一篇文章，带库友们了解鼻病毒、流感病毒是如何传播、演化的。
文 | 卡尔·齐默
翻译 | 刘旸
编辑 | 谢芳 瞭望智库
本文为瞭望智库书摘，摘编自《病毒星球》，广西师范大学出版社&理想国2019年4月出版，原标题为《并不普通的感冒》、《祈求星星的照看》，原文有删减，不代表瞭望智库观点。
1、初现“原形”
大约在3500年前，一位埃及学者写下了迄今所知最古老的医学论述——《埃伯斯纸草卷》(Ebers Papyrus)。书中记录了很多疾病，其中有一种叫resh，名字听起来很奇怪，但只要一看症状描述——咳嗽，鼻腔分泌黏液——就知道它说的是我们大家都很熟悉的普通感冒。
古希腊医生希波克拉底认为，感冒是体液不平衡所致。直到2000年后的20世纪初，我们对感冒的认知也并没有多少进步。生理学家莱昂纳多·希尔(Leonard Hill，1866—1952)宣称，感冒是早上去户外散步的时候，身体离开温暖的空气进入冷空气导致的。
1914年，德国微生物学家瓦尔特·克鲁泽(WaltherKruse)分析了他的助手感冒期间擤出来的鼻涕，首次得到了感冒成因的确凿证据。克鲁泽把助手的鼻腔分泌物溶解在盐溶液里，过滤后取出几滴，分别滴到12位同事的鼻子里，4人被传染了感冒。之后，克鲁泽又在36个学生身上做了同样的实验，15个人得了病。作为对照，另外35个人的鼻子里没有滴分泌物溶液。最后，对照组只有1人得病。克鲁泽的实验清晰地证明，感冒是由一些微小的病原体引起的。
起初，很多专家觉得这里的病原体一定是细菌。1927年，美国医生阿方斯·杜契斯(Alphonse Dochez)终于通过实验排除了这个可能性。他用三十年前拜耶林克过滤烟草汁液用的同款滤网，过滤了感冒病人的分泌物。这个方法能除掉分泌物里的细菌，然而滤过液仍然能让人得病。
这个滤网，只有病毒才能通过。科学家又花了足足三十年时间，才最终判断出漏网的到底是哪些病毒。在病毒混合液里，最多的是鼻病毒(rhinovirus)，其结构非常简单，每个病毒只有10个基因(人类大概有2万个基因)。但即使是这么少的基因，也能组合出奇妙的遗传信息，帮助这些病毒骗过我们的免疫系统，入侵我们的身体，继而无穷无尽地复制自己，去感染更多的宿主。
图为鼻病毒，感冒最常见的元凶。图源：《病毒星球》
鼻病毒巧妙地利用鼻涕来自我扩散。人擤鼻涕的时候，病毒会借机跑到手上，通过手再蹭到门把手和其他手碰过的地方，下次其他人碰到这些地方，病毒就会借机沾上他们的手，再进入他们的身体——大多数时候也是借道鼻子。
鼻病毒能巧妙地让细胞对它们打开一扇“小门”，继而入侵位于鼻腔内部、咽喉内部或肺脏内部的细胞。在接下来的几个小时里，鼻病毒利用宿主细胞，复制自己的遗传物质和包裹它们的蛋白外壳。随后这些复制产生的病毒会从宿主细胞内破壁而出。
鼻病毒在我们体内感染的细胞并不多，也并不会对身体造成什么实质性的伤害，那为什么每次感冒都那么难受呢?
这只能怪我们自己。遭到感染的细胞释放一种名为“细胞因子”的信号分子，把附近的免疫细胞都召唤过来。就是这些免疫细胞让我们觉得糟糕透了。它们让我们的身体产生炎性反应，继而让嗓子产生一种刺痒的感觉，接着，感染的部位就会分泌大量的黏液。所以要想从感冒中康复，我们不仅得等免疫系统帮我们把体内的病毒全部干掉，还得等免疫系统自己平静下来。
2、“不治之症”
《埃伯斯纸草卷》中记录了作者对治疗resh的建议，把蜂蜜、草药和熏香混合起来，擦在鼻子周围。1500年后，罗马学者老普林尼建议不用混合药膏，而是拿老鼠擦鼻子。17世纪的英国，人们又用火药和鸡蛋，或者炸牛粪和板油混合起来治疗感冒。之前提到的那位相信温度改变让人感冒的医生莱昂纳多·希尔则建议，生病的孩子应该早上起来就冲一个凉水澡。
然而直到今天，普通感冒还是“不治之症”。人们目前找到最好的办法是用锌，锌可以阻止鼻病毒增殖。如果在感冒出现的一天之内就开始服用锌，患者的病程就能缩短一天或者几天。家里孩子病了，家长通常会让孩子服用止咳糖浆，但科学研究表明，这种做法并不会让孩子更快好转。事实上，止咳糖浆还可能会带来一系列并不经常发生但却非常严重的副作用，比如痉挛、心悸，甚至死亡。美国食品药品监督管理局(FDA)警告，2岁以下的婴儿(这个群体正处于感冒最多发的年龄段)不应当服用止咳糖浆。
医生往往还会给感冒病人开抗生素。这实际上毫无意义，抗生素只对细菌感染有用，对病毒丝毫起不了作用。有时候，医生开抗生素，只是因为很难确诊病人究竟是感冒还是细菌感染，还有的时候是焦虑不已的病人指望医生做点什么，医生就开点抗生素作为回应。但抗生素不仅无法治感冒，还把我们所有人都置于另一种危险之中。抗生素滥用，促使细菌在人体和环境中演化出越来越强的抗药性。一些医生非但没能治好他的病人，还提高了所有人遭遇其他疾病的风险。
3、对手？明师？
感冒这么难治，一个原因可能是我们都低估了鼻病毒的威力。它的存在形态多种多样，而科学家对其遗传多样性的了解，才刚刚开始。
20世纪末，科学家已经确认了几十种病毒株，这些病毒株又基本来自两个大的家族，一个叫A型人鼻病毒(HRV-A)，另一个叫B型人鼻病毒(HRV-B)。2006年，哥伦比亚大学的伊恩·利普金(Ian Lipkin)和托马斯·布里泽(Thomas Briese)在纽约市民中有类似流感症状又没有携带流感病毒的人身上找寻病因。他们发现，这些病人中，1/3携带了一种人鼻病毒，同之前大家所熟悉的A型和B型人鼻病毒都不是近亲。利普金和布里泽将之命名为C型人鼻病毒。在那之后，科研人员在全世界范围都发现了C型人鼻病毒的踪影。而不同地域发现的病毒株，彼此之间的遗传差异并不大，这意味着它们是几百年前才出现，然后迅速蔓延到全世界的。
图源：视觉中国
发现的鼻病毒株越多，就越有助于科学家了解它们的演化。所有人鼻病毒的核心遗传信息都一样，这些核心信息随时间变化并不多，但同时，鼻病毒基因组中有些部分却演化得非常快。这些基因序列似乎能帮助病毒躲过我们免疫系统的截杀。哪怕人体制造出能抵抗一种病毒株的抗体，另一些病毒株也能攻入人体，因为先前生产的抗体并不能和它们表面的蛋白结合，也就无法对它们进行识别和攻击。
与这一假说相呼应的是，通常每年人都会被几种不同的人鼻病毒株感染。人鼻病毒的多样性让它们特别不容易被制服。例如某个药物或者疫苗，是通过攻击病毒衣壳上一个蛋白质来发挥威力的，要是换了别的病毒株，表面的这个蛋白质可能采取的是另一种结构，那么这个药物或者疫苗就不起作用了。哪怕一株人鼻病毒只突变出一点抗药性，自然选择也能帮这个新突变发扬光大，很快更强的抗药性就出现了。
鼻病毒的多样性令人气馁，但一些科学家仍然觉得找到治愈所有鼻病毒引起的感冒的方法是可能的。人鼻病毒的所有病毒株，核心基因都是大致相同的，这意味着这部分基因经不起突变。如果科学家找到对付鼻病毒核心基因的方法，就有可能控制疾病。
目前，目标已经初现端倪。鼻病毒核心基因里，有一段遗传物质折叠成一个四叶苜蓿形环状结构。这个环状结构似乎在让宿主细胞更快地复制鼻病毒基因上，发挥了关键作用。如果科学家能找到办法，破坏苜蓿形结构，或许就能让感冒销声匿迹。
但科学家应该这么做吗?答案并非显而易见。人鼻病毒给人类公共卫生事业带来了特别大的负担，不仅仅因为感冒本身，更因为鼻病毒给更多有害的病原体打开了通向人体的大门。人鼻病毒本身的影响相对来说还是比较温和的，大多数感冒都会在一个星期内痊愈，甚至鼻病毒检测呈阳性的人中，有40%都不会有任何症状。事实上，人鼻病毒还可能给宿主带来一些好处。有非常多的证据显示，孩童时期感染一些相对无害的病毒和细菌，得点无伤大雅的小病，年长之后因为免疫系统失调引起过敏和克罗恩病的概率反倒会减小。
【注：克罗恩病是一种慢性肠道疾病，主要症状包括腹痛、腹泻、疲劳，体重减轻及发烧等。】
人鼻病毒可以训练我们的免疫系统，这样未来遇到一些小刺激时，免疫系统就不会过度反应，而可以养精蓄锐，去攻击那些真正的敌人。或许我们不该把感冒看成我们的老对手，而是一个常伴左右的明师。
4、威力惊人
再来说流感，它的历史也可以追溯到中世纪，当时的医生认为，天上的星星会影响他们病人的身体健康，有时候还会引发莫名其妙的高烧，病症在欧洲大陆上迅速蔓延，每几十年就来一轮。
实际上，流感不断带给全球阶段性的大灾难。1918年一次严重的流感爆发，导致5亿人患病，这可是当时1/3的世界人口，其中5000万人丧命。即使在没有大规模流行的年份，流感也让人们损失惨重。世界卫生组织(WHO)估计，每年流感会影响到全球5%-10%的成人及20%-30%的孩子。每年，约有2500万-5000万人被流感夺去性命。
现在，科学家早已经知道流感并不是天赐的，而是一种极小的病毒所为。如同造成普通感冒的鼻病毒，流感病毒的遗传信息也非常简单，只有13个基因，其传播途径也与鼻病毒类似。流感病毒随着病人的咳嗽、喷嚏和鼻涕飞沫扩散。人偶然吸入含有病毒的飞沫，或者摸了沾有病毒的门把手再摸嘴，就有可能成为下一个受害者。流感病毒进入鼻孔或者嗓子，落到气管壁细胞上，继而会钻到细胞内部。在气管壁上，它们从一个细胞扩散到另一个细胞，所到之处，气管壁上的黏液和细胞破坏殆尽，就像割草机工作过的草地。
图为流感病毒：橙色的是病毒的包膜，灰白色表示的是衣壳，里面包着紫色的RNA片段。图源：《病毒星球》
健康人感染了流感病毒，免疫系统在几天内就会展开反攻。正因为如此，流感会引起一系列的症状，包括头疼、发热、乏力，不过这些严重的反应通常会在一个星期内缓解。有些受害者就没有这么幸运了，流感病毒会让身体出现漏洞，让其他更严重的感染伺机而入，所幸这部分人只是少数。正常情况下，人体组织最外面一层细胞都行使着天然屏障的作用，帮助我们抵御各种各样的病原体。病原体会被黏液困住，接着，细胞就可以用表面的纤毛把它们清除掉，并迅速通知免疫系统有入侵者。然而，一旦流感病毒像除草机一样把保护层破坏，病原体就可以长驱直入，引发危险的肺部感染，甚至危及生命。
流感造成了很多自相矛盾的效应，至今仍困惑着病毒学家。季节性流感对于那些免疫系统脆弱的人是最危险的，尤其是小孩子和老人，因为他们的免疫系统最可能出纰漏。然而在1918年的大流感中，免疫系统最稳固的青年却最为脆弱。一个理论是说，流感的某些病毒株能刺激免疫系统做出过激反应，结果不但不能把病毒清除掉，反而摧毁了宿主。对此部分科学家并不买账，他们相信这里面一定有更合理的解释。其中一种猜测是，1918年的流感病毒同1889年大流感期间的病毒相似，1918年大爆发时，老一代人携带了1889年获得的抗体，这些抗体保护了他们。
【注：1918年大流感即1918年爆发的全球性流感，造成5000万-1亿人死亡。1889年大流感则为1889年爆发的俄国流感。】
5、病毒突变
虽然流感病毒的杀伤力仍然让人捉摸不透，其来源却已经非常确凿。流感病毒源自鸟类，感染人类的所有流感病毒，都能在鸟类那里找到身影。同时，鸟类还携带了更多不会感染人类的流感病毒。很多鸟类携带病毒，本身却不得病，而且鸟被感染的不是呼吸道，而是消化道。病毒藏匿在鸟屎里，健康的鸟喝了含有病毒的水，就会被传染。
有时，某些禽流感病毒会流窜到“人间”。在养鸡场工作的人或者在市场上屠宰家禽的人都可能成为第一批受害者。着陆到人类呼吸道里的禽流感病毒，看起来是跑错了地方，实际上，人类呼吸道细胞表面的受体，和鸟类消化道细胞的受体非常相像。禽流感病毒能找到这些受体，再钻到细胞里面去。
不过，病毒从鸟类到人类的过渡，也并非如此简单。禽流感病毒在鸟类体内繁衍所需的基因和在人体中的基因并不完全相同。比如，人比鸟类的体温要低，这个差异意味着病毒内的分子想要有效工作，需要采取不同的结构。
因此，从鸟类跨越到人类的病毒，往往由于无法进行人际传播而早夭。例如，从2005年开始，一个从鸟类传播到人类的名为H5N1的流感病毒株，已经在东南亚让数百人得病。这种流感病毒株比季节性流感要致命得多，因此公共卫生工作者紧密追踪，采取各种措施阻止它扩散。年复一年，它始终没能从一个人传染到另一个人身上。
图源：《文汇报》
H5N1病毒和它的人类宿主总保持着你死我活的关系，它们要么被宿主干掉，要么就要了宿主的命。但大多数情况下，禽流感病毒可以适应我们的身体。它们每次复制，新病毒的遗传物质都会出点小错，我们称这些小错误为“突变”。有些突变实际上没有任何效果，有些则让病毒不能自我复制，还有极少数突变能给禽流感病毒带来繁殖优势。
自然选择了有利于病毒的突变。有些突变能改变锚定在病毒表面的蛋白的形状，让病毒更有效地攀附在人细胞表面，还有的突变能帮助它们进行人际传播。
一旦某个病毒株在人体内稳定下来，就能在全世界范围传播，继而建立起季节性的涨落节律。在美国，流感集中在冬季爆发。目前一个假说是，冬天那几个月空气干燥，含有病毒的飞沫可以在空气中飘浮数小时之久，增加了它们遇上新宿主的机会。其他时候，空气潮湿，飞沫就容易积聚水汽变大，继而落到地上。另有假说认为，冬季干燥的空气影响了人类呼吸道黏液正常发挥作用，给了病毒可乘之机。
6、基因重配
流感病毒借助飞沫感染上新宿主，有时候新宿主细胞里已经进驻了其他病毒。两种不同的病毒在一个细胞里生存和繁殖的时候，场面就会有点混乱了。流感病毒的基因存储在8条DNA片段里，当宿主细胞同时复制来自两种病毒的DNA片段时，这些片段就可能混在一起。这样，产生的新一代病毒就会不小心带上来自两种病毒的遗传物质。这种基因混合的现象叫作基因重配，也就是病毒世界的“性”。人类生孩子的时候，双亲的基因会混合在一起，这样，两组DNA之间，就可能出现新的组合。通过基因重配，流感病毒也能把基因混合在一起造出新的组合来。
携带流感病毒的鸟类身上，有1/4都同时携带着两种甚至更多种病毒株。病毒之间互相交换基因，就有可能获得新的适应性状，例如通过这个机制，它们就能从野生鸟类传到鸡，甚至传到哺乳动物如马或者猪的身上。在极个别的情况下，通过基因重配，来自鸟类和人的病毒的基因会组合到一起，为一场浩劫埋下种子。新的病毒株能轻易在人和人之间扩散。又因为这个新病毒株从未在人群中传播过，因此它所向披靡，没有什么能放慢它扩散的脚步。
禽流感病毒一旦演化成人类的病原体，这些不同病毒之间会继续交换基因。基因重配同样可以帮助这些病毒躲过被消灭的命运。在人的免疫系统熟识流感病毒表面蛋白之前，它们早已通过小小的病毒性生活获得了新的伪装。
基因重配在最近一次大流感中起到的作用格外复杂。这次的新病毒株，叫2009年甲型H1N1流感病毒(Human/Swine 2009H1N1，“猪流感”)，最初于2009年3月在墨西哥露面，那时它已经历了数十年的演化。
科学家通过基因测序，追溯了这株病毒的源头，最后确定到4株不同的病毒。其中最古老的一株，从1918年流感大爆发就开始感染猪了；第二株在20世纪70年代出现，那次是一株禽流感病毒感染了欧洲或亚洲的猪；第三株在美国出现，这次病毒又是从鸟类转移到猪身上。到了20世纪90年代，这三株病毒合而为一，用科学家的话来说，这个新病毒经历了三次基因重配。其后，它悄无声息地在大型的封闭农场里，在猪和猪之间互相传播。三次基因重配的产物后来又和另一个猪流感病毒发生重配，最终具备了感染人类的能力。
现在看来，2009年的甲型H1N1流感病毒，是在2008年秋完成的“物种迁移”，在其后几个月时间里一直在感染人，直到2009年春天，终于受到了人们的关注。公共卫生工作者意识到新的大流感来袭，他们立马在全球范围内进行围追堵截。尽管如此，2009年甲型H1N1流感病毒仍然在全球肆虐，和之前的大流感一样，它感染了全球10%-20%的人口。美国手忙脚乱地开始研发针对甲型H1N1流感病毒的疫苗，但疫苗直到同年秋天才就绪，而且针对病毒的免疫效果也一般。所幸，这次甲型H1N1流感病毒的致命性没有1918年大流感那么强，但也夺走了25万人的性命，之后才销声匿迹。
图为2009年5月18日的日本，一名医护人员将患者送抵神户市收治甲型H1N1流感患者的中央市民医院。图源：任正来|新华社
一株禽流感病毒，可能只需要几个简单的突变，就摇身变作能够感染人类的新流感病毒，基因重配更会加速这个过程。没人知道什么时候，也没人知道哪个病毒株会完成这个迁移。
然而，面对病毒演化，人类也不是只能束手就擒，我们仍然能采取一些措施来限制流感的传播，例如勤洗手就是一招。与此同时，科学家也在追踪流感病毒的演化过程，尽量优化对下次流感季中最危险病毒的预测，不断学习如何做出更有效的疫苗。目前，尽管人类在同流感病毒的对决中还不占上风，但起码得病的时候，我们不再只能祈求星星的照看了。
