如何用更好的疫苗来完善国人的免疫基础，仍是我们需要思考的议题。
撰文 | 周叶斌（美国阿拉巴马大学伯明翰分校博士）
2023年1月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）召开了一次疫苗与生物制剂咨询委员会会议。在会议中，FDA召集的外部独立科学家们投票支持淘汰基于原始病毒株的单价疫苗，彻底改用含奥密克戎抗原成分的二价疫苗。此外，会议也探讨了今后新冠疫苗的更新流程以及未来疫苗的发展方向。那么美国政府为何要更改疫苗，这次会议透露了未来新冠疫苗发展的哪些信息呢？
01
“淘汰”原始疫苗：解决眼下的问题
2022年秋季，新冠mRNA疫苗进行第一次更新，推出二价疫苗作为新的增强针。这种二价苗包括了一半剂量的原始株疫苗，以及另一半含有奥密克戎刺突蛋白序列的更新疫苗。具体的奥密克戎序列上存在两个版本，美国仅使用以BA.4/5为基础的二价疫苗，世界其他地区则还有以BA.1为基础的二价疫苗。
值得注意的是，二价疫苗推出后仅用于增强针，一个未接种过疫苗的人做基础免疫时仍然要使用原始疫苗。当时为什么不直接用二价疫苗彻底取代原始疫苗？这里有多重考虑。
首先，在基础免疫方面，原始疫苗有大量有效性、安全性数据支持，而二价疫苗上市时依靠的主要数据来源于人体中BA.1版本的增强针试验，以及BA.4/5版本在动物模型中的增强针实验。要直接推广到基础免疫，数据不够完善。
其次，在当时的增强针临床试验中，BA.1版本二价疫苗诱导的奥密克戎中和抗体滴度（针对BA.1亚株）仅是原始疫苗的1.75倍左右[1]。提高程度有限，意味着二价疫苗算不上是“翻天覆地”的改进，这就显得没必要急着用二价疫苗彻底取代原始疫苗。
再次，一些动物实验显示，单价奥密克戎疫苗在针对奥密克戎病毒株的免疫反应、攻毒保护（实验接种疫苗后再用病毒感染动物，检验防护效果）上做得不比原始疫苗好多少[2]，这也让监管机构、医学界对全面换用二价疫苗更为谨慎。
综合当时的这些数据，WHO、FDA等都选择在不更改基础免疫疫苗组成的情况下使用奥密克戎二价疫苗作为增强针，这属于一种更稳妥的策略。
然而，在二价疫苗推出几个月后，无论是后续数据积累还是操作现实，都促使监管机构转向彻底“淘汰”原始疫苗的道路。
从数据上看，两家mRNA疫苗生产商辉瑞/BioNTech与莫德纳（Moderna）都显示，在幼儿中使用二价奥密克戎疫苗做基础免疫，获得的免疫反应优于原始株疫苗。莫德纳在6个月到5岁幼儿中的基础免疫临床试验显示，接种两针BA.1二价疫苗做基础免疫，与接种两针原始株疫苗相比，所产生的针对原始株的中和抗体类似，而前者针对奥密克戎BA.1株的中和抗体要高25倍[1]。
图1. 二价mRNA疫苗在幼儿的基础免疫临床试验中显示了更好的免疫反应[1]
此外，在现实世界里，二价疫苗作为增强针也增加了对轻症、重症、死亡多方面的防护有效性[1]。其有效性获得了当下更扎实的数据支持。
而随着时间推移，原始疫苗与二价疫苗并存带来的困扰也愈发显著。负责接种的诊所、药房需要储备不同的疫苗应对不同阶段的接种者，增加了物流和管理的负担。民众也容易混淆不同疫苗。就美国本土的情况来看，儿童和婴幼儿的接种率远低于其它年龄段，两岁以下的基础免疫比例仅为3.3%，2-4岁仅为5.1%[3]。造成这种情况的因素除了疫苗犹豫外，还有一个不可忽视的因素，就是一些家长疑惑在奥密克戎横行的当下为什么还要接种原始株疫苗。
因此，彻底淘汰原始疫苗，全面更新为二价疫苗，既让接种人得到更好的免疫防护，也让接种的操作更简单、更有一致性。在1月26日FDA的咨询委员会会议上，外部专家们也一致同意了这一提议。
02
以后疫苗怎么打：思考不远的未来
当下该打什么疫苗的问题解决了，还有一个问题摆在面前：今后是否定期更新新冠疫苗？咨询委员会就此展开了一次开放讨论。“今后”并非遥不可及，相反，它就是不久的将来。委员会需要讨论的是中短期范围内的新冠疫苗研发、接种策略。无疑，这场讨论对全球新冠防疫都有极重要的参考价值。
虽然在疫苗接种与自然感染的双重作用下，全球人群对新冠普遍具有了一定的免疫基础，但我们不能忽视新冠病毒会长期存在的事实，不能忽视它仍然在每天造成不少人重症、死亡的事实，例如美国最近每周仍有三四千例的新冠死亡[4]。此外，随着时间的推移，接种或感染形成的免疫力都会消减，而新冠病毒自身还在不断演变。综合这些因素，我们显然要思考今后该如何利用疫苗这一降低新冠疾病严重性最为关键的武器。
讨论中出现最多的两种观点是：①“要参考流感疫苗的模式”，②“新冠不是流感”。这两种观点似乎针锋相对，但在当下其实有一定的相容性。
首先，新冠和流感一样是呼吸道病毒，人体很难形成长效的免疫保护，两种病毒又都在不断演变，进一步加大了对免疫系统的挑战。其次，新冠与流感也都存在高危人群——例如老年人受到的威胁更大——也就是说不同人群可能要采用不同程度的防范措施。
由于两种病毒存在这些相似性，我们在考虑新冠疫苗的未来时，就会主动参考流感疫苗的做法，像FDA就提出了参考流感疫苗的更替模式，每年9月开始一轮新的新冠疫苗接种，而从这一时间点倒推回去，在当年5-6月时就要确认更新的疫苗组成[5]。同样，参考流感疫苗，绝大部分人——如年轻人以及接种过疫苗或感染过流感的儿童——只需要在每年的感染高峰前接种一针，高危人群以及从未接种过疫苗的幼儿则需要接种更多针数，例如完成基础免疫或接受更多的增强针。
不过，这一提案并未得到咨询委员会的普遍认同，原因就是：新冠不是流感，两者并不一样。
应对流感，采取感染高峰来临前开展新一针疫苗接种的策略，前提是流感确实存在明显的季节性，每年从秋季开始，冬季达到感染高峰。而新冠过去的疫情变化一直以突变株更替为主导，虽然很多科学家推测新冠以后也会像流感那样季节性传播，但推测与事实不能混淆。像德尔塔与奥密克戎BA.5的流行恰好是在2021与2022年的夏秋。季节性不确定，让人怀疑是否存在一个恰当的年度接种时间。
除了季节性的问题，新冠与流感在具体流行的亚株上也存在差别。流感的不同株系间在免疫学上差别巨大，针对一个株系的疫苗对另一个株系的交叉保护有限，这就是为什么每年流感疫苗都需要重新确定组成，以及每年再次接种[6]。而新冠的变异株虽多，也不乏免疫逃逸严重的变异株，但是免疫逃逸局限在感染与轻症，在重症上，不同株系间的交叉防护可以说是非常不错。具体来说，像奥密克戎出现后，原始疫苗防护感染的作用大幅下降，这就体现了感染与轻症上的免疫逃逸显著；同时，接种过原始疫苗的人感染奥密克戎后重症风险仍比未接种的人大幅降低，打过三针原始疫苗的重症风险又比仅接种过两针的低，这就显示了在重症防护上，奥密克戎的免疫逃逸是有限的。
新冠与流感的这些差别就带来两个问题：一，是否有必要不断更新疫苗组成；二，大部分人是否有必要每年接种疫苗（无论组成是否更新）。
例如，莫德纳BA.1二价疫苗在英国做了原始疫苗与增强针随机对照临床试验，相对于仅接种原始疫苗的人，接种BA.1二价疫苗的受试者新冠感染（轻症）更少，可是这种感染率的差异，反映为BA.1二价疫苗相对原始疫苗增强针的有效性只有10%[1]。
图2. 临床试验显示BA.1二价疫苗相对原始疫苗做增强针，有效性为10% [1]
新疫苗效果提升有限，是否值得每年更新疫苗？更进一步，对于绝大多数健康年轻人来说，接种过疫苗后，重症、住院风险长期处于非常低的水平，又是否有必要每年接种呢？
例如，自2022年4月起，美国老年人，特别是75岁以上老人的新冠住院率随疫情变化存在显著起伏，年轻人的住院率则很少变化[7]。这说明不同风险人群受到的实际威胁不同，从而对“每年秋季接种一针”的计划提出了两大疑问：①老年人是否应该等到秋季接种？②年轻人是否有必要每年接种？
图3. 2022年4月以来美国新冠住院率起伏集中在老年人 [7]
03
未来的新冠疫苗该如何发展？
其实1月26日的FDA咨询委员会会议并不是要立刻明确未来的新冠疫苗接种方案，而是征求相关专家们的意见，看看如果要确定未来新冠疫苗的研发、接种方案，还需要哪些信息，有哪些地方需要进一步考量。这也就自然而然地引发人们思考在更长远的时间尺度上新冠疫苗该如何发展。
要确定真正科学、有效并且合理的新冠疫苗接种方案，必然要结合疫情变化与疫苗实际作用两个方面。
从疫情变化角度看，新冠病毒仍是一个很“新”的病毒，它在传播上是否会进入流感一般的季节性，需要进一步的跟踪确认。更为重要的是，我们还需要继续对病毒的基因组演变做严密的追踪，只有及时发现在致病性、免疫逃逸等方面有重大变化的新突变株，才能明确疫苗组成的更新频率，乃至接种的频率。
而在疫苗的作用上，我们需要考虑实际使用的疫苗到底有哪些方面。现有的疫苗最大、最持久的作用是重症防护和预防死亡。那么在探索今后的疫苗成分更新与接种方案、频率时，我们就需要寻找数据，确认什么时候、在哪个人群里疫苗防护重症的风险出现了大幅下滑，需要更新或加强接种。
在咨询委员会的会议上，一个被多次提及的问题是如何完善地评估疫苗的免疫防护作用。在更新二价mRNA疫苗的过程中，科学家主要依赖的数据是血清中和抗体的评估——二价疫苗诱导了更多针对奥密克戎的中和抗体，这意味着二价疫苗的免疫反应更为广谱。这种评估方式有科学依据，但并不能涵盖全部的免疫反应。
但中和抗体不足以解释所有的疫苗有效性，而针对不同的有效性，如对预防感染的有效性与对重症防护的有效性，中和抗体的贡献也可能不同[8]。因此，咨询委员会的专家们普遍提出，需要通过更广泛的免疫指标来寻找更合理的疫苗评估方案，例如还需要T细胞免疫、黏膜免疫等方面的数据。
而当我们掌握了更全面、更合理地评估疫苗的方法后，也能指导今后开发出更好的疫苗。从理想的有效性指标上看，我们希望下一代疫苗有更广的识别度，这样就不用担心新出现的突变株让疫苗有效性大幅下降。我们也希望疫苗有更好的持久性，这样可以防止高危人群为了防范疫情反复的风险而不得不要一年内多次接种。如果有可能，我们也希望疫苗对预防感染以及阻断传播的效果能更好一些，这样可以降低疫情反复的风险，降低感染者因长新冠而造成的潜在健康负担。
如今的疫苗，包括二价mRNA疫苗，还无法达到以上要求。未来可能需要使用新冠病毒上更保守的区域去设计疫苗，像现在的mRNA疫苗是基于全长的S蛋白，可S蛋白不巧是奥密克戎突变的重灾区，科学家可能要考虑加入其它突变更少的新冠蛋白作为抗原，或者让疫苗的免疫反应集中到S蛋白内部那些突变少的保守区域。此外，作为当下有效性最高的疫苗，mRNA疫苗的优势体现为血清中和抗体滴度高，但若要有更持久的保护，可能要更好地刺激细胞免疫；若要有更好的阻断感染效果，可能要激发更强的黏膜免疫。这些都仰赖政府、科研机构、医药行业对新冠疫苗研发的继续投入。
虽然FDA的咨询委员的讨论针对的是美国的疫苗接种和研发，但其内容也值得中国的研究人员乃至疫苗相关政策决策者们借鉴。早期奥密克戎BA.1的突破性感染研究显示，相比mRNA疫苗接种者，灭活疫苗突破性感染者的中和抗体更低[9]。最近也有研究显示，接种三针灭活疫苗后突破性感染的免疫反应强度反比两针疫苗突破性感染低[10]。当然，大量证据显示灭活疫苗降低了重症风险，为广大国人提供了保护。尽管去年底的新冠感染高峰已暂时平息，但结合这些研究，我们应当认识到，如何用更好的疫苗来完善国人的免疫基础，仍是我们需要思考的议题。
参考资料
[1] https://www.fda.gov/media/164810/download
[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003889?via%3Dihub
[3] https://www.fda.gov/media/164816/download
[4] https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00
[5] https://www.fda.gov/media/164807/download
[6] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm
[7] https://www.fda.gov/media/164814/download
[8] https://www.fda.gov/media/164809/download
[9] https://www.nature.com/articles/s41421-022-00501-3
[10] https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8
