新冠肺炎疫情暴发六个月后，全世界对疫苗望眼欲穿。
6月28日，美国约翰斯·霍普金斯大学统计显示，全球新冠肺炎确诊病例突破1000万关口，病亡人数近50万，疫情仍没有丝毫停止扩张的迹象。
过去一周，全球81个国家新病例有所增加，仅有36个国家出现下降。在美国、巴西和印度的“引领”下，新冠疫情大流行正在加速进入“全新的危险期”。
全球范围内，新冠大流行带来了上世纪30年代大萧条(Great Depression)以来最严重的经济危机。全球制造业供应链断裂；航空、旅游、休闲和酒店等行业遭受重创；学校和企业大量关闭。这些变化正在对人类社会带来深远的影响。
在这场与新冠病毒的持久战中，疫苗成为了人类的最终武器，也是恢复正常生活的最佳途径。
在疫苗研发史上，一款疫苗的平均诞生时间是10到15年，迄今为止最快的纪录是4年。然而这对于全世界来说仍无异于一个噩耗——没有人愿意在新冠病毒的阴影下再等四年——这意味着数百万人的死亡，经济和社会走向全面瘫痪。
眼下，全球范围有超过100个团队在竞相研发新冠病毒疫苗，其中英国、中国和美国的研发进展最快。至少有5款疫苗已经或即将进入到最关键的临床3期试验阶段。研发者们称，有望在今年底明年初创纪录地生产出第一批疫苗。
乐观预测背后难掩的是严峻的事实：疫苗研发历来是一项极端复杂的工作，失败的可能性远远比成功更大。尽管全世界最顶尖的科学家们正在全力以赴，然而人类开始接触、了解新冠病毒仅仅不到6个月，在对这种新型病毒认识尚不完全的情况下，仍有诸多未解之谜困扰着我们。
人体免疫系统的哪一部分能够对新冠病毒带来致命的打击？为什么不同的个体对这种病毒的反应如此不同？病毒的不断变异是否会使疫苗失效？免疫力又会持续多久？
即便疫苗研发成功，更大的挑战在于，如何在短时间内生产出数十亿支疫苗、将其公平分配并安全送达每一个国家。这将是人类历史上从未有过的巨大挑战。
疫苗仅仅是人类与新冠病毒这场“战疫”的序幕，我们正在进入到一个更加未知的领域。
今年秋天或许将是新冠大流行的一个转折点：我们可能会等来疫苗的积极消息，同时我们也将知道是否会有第二波疫情袭来。1918年，流感大流行分三波爆发，发生在秋天的第二波疫情是最致命的一波。
新冠疫苗能成为救世主吗？从过往人类与病毒的斗争史中，乐观者和悲观者都能找到各自的理由。2020年的这场大流行，注定将成为我们这个时代最深刻的回忆之一。
西班牙，探访确诊新冠肺炎的家人
三期临床测试的挑战
截至本文发稿时，在这场与死神赛跑的全球研发竞赛中，至少有两款疫苗已经进入到了临床三期测试阶段，另外有三款将在7月进入三期测试。
疫苗人体试验一般分为三个阶段，第一期主要确保疫苗不会对人体造成伤害；第二期（会有数百人参加试验）初步展示疫苗效果，进一步验证安全性；第三期的试验（需要上万名参与者）则是检验疫苗是否能够真正发挥保护作用的金标准。
一款疫苗前两个阶段的测试结果良好，并不意味着一定可以有效预防感染。只有大规模的、控制良好的第三阶段研究结果，才能证明疫苗是否能真正有效预防感染和挽救生命。
“三期试验中的人数必须是大量的，才能显示出疫苗是否有效。”伦敦卫生与热带医学院(LSHTM)疫苗中心主任贝亚特·坎普曼(Beate Kampmann)向澎湃新闻（www.thepaper.cn）介绍，“前两期试验可以在任何地方进行，三期试验旨在确定疫苗的有效性，只能在病毒仍在传播的地区进行。”
坎普曼介绍，三期试验会将受试者分为疫苗组和安慰剂对照组，最终对比疫苗组和安慰剂组的发病情况，来评价疫苗的保护效率。
坎普曼举例说，假设在10000名注射了疫苗的人群中，经过一段时间，有1000人感染了新冠病毒，而在另10000名没有注射疫苗的对照组中有5000人感染了新冠病毒，这说明疫苗有效地保护了大部分人不被感染。
若按照疫苗效力计算公式——疫苗效力=1-疫苗组发病率/对照组发病率——计算的话，在上面的例子里疫苗效力达到了80%。
“通常三期试验需要6到12个月的观察期。但这也取决于试验地感染率的高低，如果人群中的感染率非常高，那么试验的时间可以缩短。如果没有那么高的感染率，试验时间就需要更长。”她说。
在伦敦卫生与热带医学院的网站上列出了目前全球范围内几乎所有正在进行中的疫苗试验项目以及其所处的阶段。坎普曼表示，在国外进行国际合作试验复杂而昂贵，而疫苗的效果是试验关注的重点。同时，大规模的试验数据也会收集到更多疫苗安全方面的信息。
在这场疫苗马拉松中，目前跑在最前面的是英国牛津大学詹纳研究所（Jenner Institute）和英国阿斯利康药厂（AstraZeneca）合作研发的重组病毒载体疫苗（以下简称牛津-阿斯利康疫苗）。这是全球首个进入三期试验的疫苗。目前，在英国有约1万人参与该疫苗的三期试验，阿斯利康表示，目前为止，试验结果安全良好。
牛津-阿斯利康疫苗同时还计划在美国征召3万人，在巴西和南非招收数千人同时进行三期试验。 阿斯利康表示，如果试验顺利，最早将从今年9月或10月开始向英国、美国提供首批疫苗。
紧随其后的是来自中国国药的一款疫苗。6月23日，国药集团在其官网宣布，由武汉生物制品研究所和中科院武汉病毒所联合研制的新冠病毒灭活疫苗将在阿联酋开始国际临床三期研究（以下简称国药疫苗）。
河南省疾控中心疫苗临床研究中心主任夏胜利是国药灭活疫苗一期和二期临床试验的负责人，国药疫苗此前的试验结果良好。他对澎湃新闻表示，目前这款疫苗的国外三期临床试验还未正式展开，仍面临诸多不确定因素。
多位专家向澎湃新闻表示，国际合作的三期临床试验面临不小的困难。在大流行期间进行临床试验带来额外的挑战、实验花费大、与国外合作机构的沟通、政策的不稳定性、不同文化背景下实施操作的不确定性以及用安慰剂做试验是否为当地伦理接受等问题都是不小的挑战。
与此同时，另外两款将在7月进入三期临床试验的疫苗分别是美国莫德纳公司（Moderna）的mRNA疫苗和中国科兴中维的灭活疫苗。前者计划招募3万人参与试验，而后者则计划在巴西招募9000名志愿者参加试验。此外，中、英、美、德等国还有多款疫苗正在或将要进行二期临床试验。
此前人类与病毒斗争的一个主要教训是：在疫情期间疫苗研发虽大幅加速，但仍错过疫情暴发。这在2003年的SARS（“非典”）、2014年的西非埃博拉疫情中都曾发生过。
2014年春季西非暴发埃博拉疫情时，尽管埃博拉病毒在四十多年前就被鉴定出来，此前也有过几次暴发，但是一直都没有疫苗，也没有药品，诊断产品也有限，大部分产品研发仍停留在临床前阶段。
Ervebo是埃博拉首个疫苗，2015年在发生疫情的几内亚紧急展开临床试验后，2016年向欧洲药品管理局提交了加速审批申请，而此时西非疫情已经结束。这款世界首例埃博拉疫苗最终直到2019年才获得欧洲监管机构批准。
这一次，人们似乎吸取了过往的教训。在新冠病毒出现之际，科研人员就已开始投入到疫苗的研发中。
“近50年来，人类新发现了多种传染疾病和相关病原体微生物，积累了丰富的疫苗开发经验。我们认为SARS、MERS（中东呼吸综合征）、埃博拉病毒疫苗的研发进程能为新冠肺炎疫苗研发节奏判断提供参考。”牛津大学博士、全球卫生研究学者赵英希对澎湃新闻说。
这一次，人们最不希望看到的，或许就是在疫情结束之后，疫苗才姗姗来迟。
中阿两方签署临床试验批准文件
疫苗如何运作
如果把病毒比作想要攻占人体的侵略者，那么疫苗的作用就是训练保卫人体的免疫系统识别出新冠病毒并将其击退。
眼下100多款不同研发技术路线的疫苗里，按照原理和工艺可以大致分为四大类：灭活病毒疫苗、蛋白质疫苗、重组病毒载体疫苗和核酸疫苗。
前三种疫苗此前均已有过研发成功、广泛应用的疫苗先例，而核酸疫苗则从未有过获批疫苗的先例。
各种不同技术路线的疫苗各有所长，亦有所短。
最传统的灭活疫苗方案，使用弱化或灭活的病毒来激发免疫系统反应。研发的工艺路线比较成熟，但是在生产上需要培养大量病毒，对实验室防护等级要求较高。
蛋白质疫苗是用病毒蛋白片段激发人体免疫反应，优点是安全性好，副作用小，稳定性佳，但制备工艺复杂，技术难度较大，且往往免疫原性较弱，需要添加佐剂提高免疫原性。
重组载体疫苗是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”，无害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，让人体产生免疫记忆，刺激人体产生抗体。中国军科院和康希诺生物联合研制的疫苗即属此类。
腺病毒载体疫苗是一种较为成熟的疫苗技术路线。安全、高效、引发的不良反应少。不过这类疫苗最大的问题是如何克服“预存免疫”问题：该疫苗大多以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。
核酸疫苗（包括mRNA 疫苗和 DNA 疫苗）是将编码的S蛋白基因，mRNA或者DNA直接注入人体，在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。也就是相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。美国莫德纳公司的mRNA疫苗就属于此类。
核酸疫苗的最大优点是研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，研发速度快。最大的问题是由于技术太新，以至于目前全球尚无成功获批的先例，多数国家也无法大规模生产，因价格较贵而难以普及到低收入国家。
此外，还有一些科学家在寻求“老疫苗新用”的可能性。其中的代表例子是用于预防结核病和小儿麻痹症的两种已被广泛使用的疫苗，美国和澳大利亚的科学家正在试验它们是否能够对新冠病毒提供预防性的保护。
“不同路线的疫苗具有不同技术和研发特点。各个国家和企业选择不同的路线主要是根据各自的技术优势和过往研发经验决定的。”香港大学病毒学专家、医学教授金冬雁对澎湃新闻说。
据澎湃新闻梳理，在目前已公开的疫苗研制计划中，选择蛋白疫苗、重组病毒载体疫苗和核酸疫苗（特别是 mRNA 疫苗）的团队较多，而采用灭活疫苗路线的则相对较少。
金冬雁认为，这主要是因为灭活疫苗研发相对较慢，而重组疫苗、核酸疫苗研发相对较快；另一方面，灭活疫苗的研发对生产场地安全防护等级有较高要求。但传统疫苗量产相对容易，而新型疫苗的规模化生产则存在考验。
伦敦帝国理工学院(Imperial College London)免疫学教授丹尼•阿尔特曼(Danny Altmann)认为，有更多关于不同疫苗技术的详细讨论非常有必要。
“这不是一场比谁先到终点的简单比赛。所有疫苗在许多不同的参数上表现不同，包括抗体反应、细胞（此处指T细胞，淋巴细胞的一种，在免疫反应中扮演着重要的角色)反应、细胞因子反应的性质、反应的持久性、所需增强的数量、是否需要佐剂、安全性、规模化生产、储存和供应链的难易度等。我们需要仔细比较这些因素，否则可能会做出一些错误的选择。”他对澎湃新闻说。
阿尔特曼进一步解释，许多在一二期试验中表现良好的疫苗，在进入到更大规模的三期试验后，才会有机会检验出是否存在潜在的安全性问题。
他举了一个例子来说明免疫学家和疫苗专家都非常关注的一个问题：抗体依赖增强(ADE)效应（编注：可使原有的感染加重，引起严重疾病）。2017年，一款名为“Dengvaxia”的登革热疫苗在菲律宾80多万名学童中进行大规模接种，其中一些儿童被报告得了重病，甚至死亡。
阿尔特曼指出，这是一种罕见的现象，但并非是毫无根据的担忧。这场悲剧的中心是一个未解的科学谜题：在一小部分人身上，疫苗没有提高免疫力，反而加剧了感染。
“我不想夸大风险，但没人能100%保证不会发生这种情况。如果这一次出现这种现象，那将是一个非常严重的挑战。”伦敦卫生与热带医学院疫苗中心主任坎普曼说。
她解释道，“到目前为止，新冠疫苗的动物试验和人体试验还没有发出令人担忧的信号，但我们必须谨慎行事。抗体依赖增强效应的关键是当曾经的感染者再度遇到病毒时，会发生什么，因为我们还没有遇到这种情况。从这点来说，最早发生疫情的武汉是一个重要的观察地。如果有（曾经感染的）人病得更厉害，那将是非常令人担忧的。”
坎普曼指出，美国和日本已经有一些关于幼儿严重超免疫综合症病例的报告。“这些儿童抗体检测呈阳性，说明他们以前感染过新冠病毒，但是没有症状。而现在他们因为多系统的严重炎症而住医。这让我很担心，因为这可能是ADE的信号。”她说。
归根到底，我们对于新冠病毒的了解仍在不断深入完善之中。尽管一些疫苗研发机构和政府陆续传出研发取得积极进展的消息，但鉴于新冠疫苗研制工作尚处于初级阶段且缺乏科学数据，目前很难选出一款最有希望成功的新冠疫苗。
坎普曼认为，真正的挑战并非挑选一种候选疫苗，而是确保对多种有前景的候选疫苗都进行投入，进而提高成功的可能性。
坎普曼介绍，如果一款疫苗三期试验数据良好，世卫组织将对数据进行资格预审程序。如果产品通过了世卫组织的资格预审，欧洲、美国、中国的国家药品监管机构就会更快地给予批准。
“我不认为我们真的可以将这个过程显著地缩短，因为我们必须仔细地审核相关数据。我最担心的是，我们匆忙地推出一种长期来看可能不安全、不有效的产品，最终会造成很大的伤害。”她说。
牛津-阿斯利康表示，他们预计临床试验将和生产同时进行，这对制药商来说是一项空前的举动。
盖茨基金会创始人比尔 · 盖茨更表示，将会为资助的所有七个疫苗项目工厂提供资金，尽管最终可能只有一两个会最终被使用。“这样我们就不会浪费时间。”他说。
“这就像是一场赌博。”坎普曼说。
新冠疫苗研发
更大的挑战
即便成功地研发出了一款被证明有效的疫苗，并不意味着所有问题都将得到解决。相反，这才仅仅是开始的第一步。
全球疫苗免疫联盟（Gavi）战略创新与新投资者中心主任张丽近日在盖茨基金会举办的全球健康与发展媒体研讨班上表示，新冠疫苗从研发到使用总共涉及四个关键环节：研发、生产、采购和接种。
张丽指出，在成功研发后面临的首要现实挑战就是产能。
“我们知道疫苗研发的成功率不高，现在在世卫注册的至少有126支候选疫苗，最后能够成功只有7%的比例。疫苗研发进入临床试验之后，成功率只能提高到17%。如何能够在研发成功之后投入生产？目前很多厂家是没有足够产能的。”她说。
制造和分销前所未有规模的疫苗将是一项巨大的挑战，特别是在低温条件下包装和运输到世界的每个角落。想象一下只考虑一个看似最简单的步骤: 将疫苗装入小瓶中，就需要制造商采购数十亿个小瓶和数十亿个塞子，用机器精准地灌装和密封都将是一项艰巨的任务。
“疫苗接种的方法千差万别。有些产品比其他产品更容易生产和交付。然而总体来说生产、运输、管理和监控数十亿剂量疫苗所需的操作规模将超过人类从两次世界大战到登月任务的任何尝试。我们需要科学家、医学专家、政策制定者、行政人员齐心协力来迎接如此巨大的挑战。”伦敦帝国理工学院免疫学教授阿尔特曼说。
在采购方面，张丽表示，疫苗先供应哪个国家？在一个国家里怎样设置接种群体的先后顺序？应该给谁、给哪一类群体先做免疫？这个计划从哪里来？这些都是挑战。
“从宏观角度来讲，我觉得这个过程中首先要避免的是所谓的疫苗民族主义。如果每个国家都在这个时候首当其冲地跟所有厂家签订双边协议，最后难免的情况就是低收入国家和没有资源的国家分不到疫苗，尤其是最初的疫苗。”她说。“而这将严重影响疫苗的公平可及性。”
最后一块是接种。张丽表示，怎么能够让疫苗整体的价格可负担，最后实现公平分配亦需要各方协调。
面对新冠病毒的威胁，流行病防范创新联盟（CEPI）CEO理查德·哈切特的话一针见血，“我们所有人都目睹了本次疫情给人类生命健康以及全球经济所造成的毁灭性打击。每个人都希望疫情尽快结束。而结束疫情的唯一希望是各国通力合作。
“在疫情防控面前，各国政府承受着巨大的压力。但是，我们看待疫情时不能把国家利益和国际利益放在对立面。如果各国政府自行其是，这个计划就无法实现。如果单纯依赖市场，则存在疫苗研制失败、民众丧失信心、疫苗价格飙升等风险。如果各国各自支持不同的疫苗生产商，就会面临上述各种风险。我们应该把疫苗研发当做是人类与病毒之间的竞赛，而并非国与国之间的相互竞争。这样最终将令所有国家受益。” 哈切特说道。
全球流行病的历史告诉我们，这样大的全球流行可能会持续数年，各个国家可能会遭遇多次疫情暴发，疫情得到控制后会卷土重来。哈切特进一步指出，全世界需要建立一个在疫苗研发后数年内都能运作的公平的全球分配制度。这个体系需要资金、管理、以及全球的支持和协作。
“不会有一个完美的制度体系，但是我们要尽量做到公平。”他说。
坎普曼说，她身边的大多数人都已准备好接种新冠疫苗了。“我最初认为，‘我越早感染新冠病毒越好。’我现在不再这么想了。我已经50多岁了，我看到有我的同龄人接上了呼吸机。我希望疫苗尽快研发出来。”
“尽管面临许多风险，但我们真的没有太多的选择。”她说。
