经过血浆稀释后（下），小鼠肌纤维含量明显高于实验之前（上）。图片来源：伊琳娜·孔博伊
15年前的一项研究中，当研究人员将老年小鼠和年轻小鼠的血管连接在一起，他们发现老年小鼠肌原性干细胞的衰老被逆转了。这是否意味着，年轻小鼠的血液可以逆转衰老？最近，当初这项研究的作者通过实验发现，逆转年老小鼠衰老的并不是年轻血液，而是因为年老小鼠的血浆被稀释后，其中的有害蛋白降低了。目前，研究人员正在积极推动这一血液稀释方法，希望进入临床研究。
撰文 | 石云雷
血液交换，逆转衰老
2005年，任职于斯坦福大学医学院的伊琳娜·孔博伊（Irina Conboy）以第一作者在《自然》上发表了一项令人瞩目的研究。她和同事首次将老年小鼠和年轻小鼠的血管接在一起（这些小鼠为近亲繁殖，因此不易出现免疫排斥现象），这一实验也被称为“异时异种共生”（heterochronic parabiosis）。研究结果出人意料：老年小鼠中肌原性干细胞的衰老被逆转了。这意味着年轻小鼠血液中的某些成分能逆转衰老。
基于这一研究，许多科学家通过大量的实验，证实了年轻小鼠的血清成分能在一定程度上逆转老年小鼠的肌肉、软骨、皮肤组织、大脑、肝脏和肾脏等组织器官。这让他们也更加确信，在年轻小鼠复杂的血液组成中，存在一些能逆转老年小鼠衰老的关键分子。孔博伊和一些科学家试图将这一技术从小鼠应用到人，但当时并没有一项可靠的技术，帮助他们精确控制交换的血液体积。
2016年，一项发表于《自然-通讯》的研究中，孔博伊和同事开发了一项新的技术。这一技术无需将小鼠的血管连接在一起，就能实现血液交换，并能测量交换的血液体积。但在这次研究中，一个愈发明显的实验现象，彻底改变了孔博伊的研究思路。
当孔博伊在小鼠交换的血液中添加衰老相关的分子时，老年小鼠并不会出现衰老逆转，而年轻小鼠反而出现了明显的早衰现象。如果是年轻小鼠血液中的分子逆转了年长小鼠的衰老，那这一现象应该是可以避免的。因此孔博伊猜想，衰老逆转现象的产生，可能是因为年轻小鼠的血液稀释了年老小鼠的血液。
另辟蹊径
为了验证这一点，已经是加利福尼亚大学伯克利分校教授的孔博伊最近开展了一项新研究。在这项刚刚发表于《衰老》杂志的研究中，孔博伊延续了她在2016年的研究的思路，取得了更加意外的发现。
研究团队发现，直接将老年小鼠中一半的血浆替换成生理盐溶液加5%的清蛋白（这一过程也被称为“中性”年龄血液交换，NBE），就能逆转老年小鼠的衰老。其中，清蛋白是血浆中最主要的蛋白质，能维持血液渗透压的稳定，为人体提供营养。这一实验的效果十分明显。在一次性的NBE实验后，老年小鼠的肌肉开始修复，肝脏的脂肪和纤维化减少，大脑海马神经细胞的形成也得到增强。
年轻小鼠大脑中的海马神经细胞数量是老年小鼠的10倍，但经过NBE过程后，老年小鼠的海马神经细胞数量上升至原来的8倍。这一实验对衰老的逆转效果，等同甚至超过了“异时异种共生”实验。此外，当年轻小鼠接受NBE过程后，并不会对它们的健康产生不利影响。这一结果也再次表明年轻小鼠的血液并不具有逆转衰老的作用，真正导致衰老的是年长小鼠体内的一些分子。
虽然小鼠实验取得了成功，但相较于只拥有大约1.6毫升血液的成年小鼠，一个成年人的血液体积有约为5升，仅仅是实现人类的血浆替换过程，似乎就很复杂。这时，他们注意到了早已被FDA批准的治疗性血浆置换术（Therapeutic Plasma Exchange，TPE）。这一技术将血液中的成分分离，能替换人体的血细胞或清除其中一些攻击自身组织的抗体，用于治疗一些血液相关疾病和自身免疫性疾病等。而通过TPE技术，在体外将老年人体内的一半血浆置换成生理盐溶液和5%的清蛋白，或许就能帮助研究人体血清变化和衰老逆转之前的联系。
她们利用4位老人（65~75岁）经历一次TPE过程后的血清成分，培养了他们衰老的肌原性干细胞。研究显示，他们原本受到抑制的肌原性干细胞在经过TPE过程后，抑制效应会被解除。这些肌原性干细胞能进一步地分裂和扩增。
重启被抑制的生理过程
在这一实验结果背后，存在一个或许被忽视的生理机制。随着年龄的增长，血液中的成分会发生明显改变，有害蛋白质会损坏多种组织的健康，而一些累积的分子会抑制机体自身的损伤修复。当这些成分被稀释后，由于浓度降低，它们的作用会被解除，而一些被抑制的生理过程将能重新发挥作用。在经历一次NBE/TPE治疗后，一些细胞因子或蛋白质的水平会上升，能够起到促进细胞生长和增殖、抑制炎症反应以及促进伤口修复和抗细菌反应等作用。
“我们的实验存在两种可能的解释：第一种是，在异时异种共生实验中，产生衰老逆转的原因是，年轻血液补充了老年人血液中随着年龄增长失去的一些蛋白质等成分，”孔博伊说，“另一种解释是，老年人体内存在一定水平的有害蛋白质，它们被年轻血液的稀释或被其中的蛋白质中和了。我们的研究显示，第二种解释是正确的。我们并不需要年轻小鼠的血液来逆转衰老，稀释老年人的血液就可以了。”
在实施NBE/TPE过程一个月后，小鼠和人体内的血液内环境中蛋白组成都会产生明显的变化。目前，她们已了解了一些初步的蛋白质成分的变化结果，但这一过程中各种蛋白质水平会出现哪些具体变化，还有待进一步研究。由于在这一研究中，TPE已在老年人体内显示出积极的健康效应，研究人员表示会积极地推动后续的临床试验。
