文/庄时利和，凤凰网《肿瘤情报局》特约专家核心提要：
1. 截止11月5日，全国已有上海、无锡、乌鲁木齐等15个地市开始接种吸入式疫苗加强针。该款吸入式疫苗针对Omicron变异株的中和抗体水平，是灭活疫苗同源加强的14倍，重组蛋白疫苗序贯加强的6倍，保护力可维持6个月。流行病学家曾光认为，吸入式疫苗因直接在上呼吸道产生抗体，雾化吸入减少80%的病毒量，使得新冠病毒在呼吸道很难生存。据使用过这款疫苗的网友披露，这种疫苗不用打针，像吸奶茶一样，味道有点甜。
2.雾化吸入疫苗可诱导黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫三重保护，疫苗直接进入呼吸道，可以更好地抵御流感、新冠等呼吸道传播病毒的感染。去年九月康希诺公布的临床试验结果显示，康希诺雾化吸入疫苗安全性良好，最常见的不良反应有疲劳、发热和口干等。整体来说，相较于加强接种使用灭活疫苗，使用康希诺雾化吸入疫苗更有优势。
3. 现在只有全程接种过灭活（即接种过两针灭活疫苗或一针腺病毒载体疫苗）或康希诺肌注式6个月以上的18岁以上人群可以接种吸入式疫苗。已经接种过三针灭活或者两针康希诺肌注式疫苗者、未满18岁的儿童和青少年、之前从未接种过新冠疫苗的人，都不能接种吸入式疫苗。目前公布的只有动物实验的黏膜免疫数据，期待早日看到相关的人体临床试验数据。
吸入式新冠疫苗开启接种不足一个月，其效果如何？继上海于10月26日开启康希诺吸入式新冠疫苗大规模加强免疫接种后，江苏省13个城市也宣布开展吸入用疫苗的部署工作。其中，无锡、淮安和扬州、苏州率先开放吸入式疫苗的预约和接种工作。而在新疆，吸入式疫苗也开始作为第四针接种。在10月21日的乌鲁木齐市新冠肺炎疫情防控工作新闻发布会上，主任医师陈小兵通报了应急免疫疫苗第四针吸入式疫苗接种的健康提示。截止11月5日，全国已有15个地市开始接种吸入式疫苗加强针。这款由康希诺生物研发的吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）也是全球首款吸入用新冠疫苗。今年9月经国家药监局组织论证同意作为加强针纳入紧急使用，但未获得海外国家的紧急使用批准。
根据康希诺官方数据，吸入用新冠疫苗是国内目前唯一得到世界卫生组织认可的第三代创新技术路线新冠疫苗，其与公司的“一针苗”所使用的疫苗配方完全相同，是在不改变疫苗成分的基础上，创新给药方式，将疫苗雾化成微小液滴(振动筛孔技术由Aerogen提供)，通过“口腔吸入呼吸道”的方式接种。该款吸入式疫苗显示，针对Omicron变异株的中和抗体水平，是灭活疫苗同源加强的14倍，重组蛋白疫苗序贯加强的6倍，保护力可维持6个月。不过，目前还没有针对吸入式疫苗对于全球流行的奥密克戎BA.4和BA.5变异株的中和作用进行研究。
据使用过这款疫苗的网友披露，这种疫苗不用打针，像吸奶茶一样，味道有点甜。日前，流行病学家曾光在接受采访时认为，吸入式疫苗因直接在上呼吸道产生抗体，雾化吸入减少80%的病毒量，使得新冠病毒在呼吸道很难生存，因较少副作用及管理过程较为简单，预计会在国内多地得到大规模应用。曾光的表态，也再度引发人们对于这款疫苗的关注。但更值得关注的是，吸入式疫苗目前公布的只有动物实验的黏膜免疫数据（小鼠和食蟹猴），没有看到这个指标相关的人体临床试验数据。
吸入式疫苗的效果与安全性如何？原理是什么？最常见的副作用有哪些？什么人不适合接种？
吸入式疫苗的原理是什么？
无论是科兴、国药还是智飞，与目前已经紧急获批的这些肌注式新冠疫苗相比，康希诺的雾化吸入疫苗顾名思义在接种形式上有着很大不同。另外一点显著区别是，它能诱导强大的黏膜免疫。虽然传统的肌注式疫苗也可以诱导出高水平的IgG抗体，但是这些抗体主要在下呼吸道和血液循环中，在上呼吸道（比如鼻黏膜）提供的保护远不如lgA抗体。雾化吸入疫苗可诱导黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫三重保护，由于接种后疫苗直接进入呼吸道，其诱导的lgA分布于鼻腔、咽喉、肺部等位置的黏膜，可以更好地抵御流感、新冠等呼吸道传播病毒的感染。此外，呼吸道定植T细胞也是黏膜免疫的重要组成部分，可以产生细胞因子并主动清除呼吸道被病毒感染的细胞。
哪些疫苗可以诱导较强的黏膜免疫？
实际上，有两种形式，一种是鼻喷式，一种是（雾化）吸入式。那么究竟应该选择哪一种呢？动物实验结果告诉了我们答案。在小鼠中，单次免疫后10周肺洗液，无论是真病毒中和抗体和假病毒中和抗体水平，黏膜免疫组都高于肌注组。虽然两个组在小鼠肺洗液中均检测到了抗S蛋白特异性的IgG抗体，但抗S蛋白特异性的IgA抗体仅在黏膜免疫组中检出。也就是说，肌注的上呼吸道可能缺乏足够的IgA保护，更容易出现感染。而在食蟹猴中，吸入仅使用鼻喷1/4的剂量，但在2剂免疫后，雾化吸入组产生了约10倍于鼻喷组的抗体水平。接种3天后肺洗液中检测IgA 抗体水平，吸入组显著高于鼻喷组。因此，在人体临床实验上，康希诺选择了雾化吸入的接种方式
吸入式疫苗的效果和安全性如何？康希诺吸入式疫苗和肌注式一样，都是腺病毒载体疫苗，用的是5型腺病毒载体（Ad5），搭载新冠病毒S蛋白的全长基因。去年九月份，康希诺公布了全球首个灭活+雾化吸入式腺病毒载体疫苗临床试验结果。这次的临床试验，名为「雾化吸入异源序贯」，一共招募了420名志愿者，他们在3~9月前已经完成两剂灭活疫苗的接种。这420名志愿者以140人为一组，分别为:-0.1mL腺病毒载体疫苗组（低剂量雾化吸入）-0.2mL腺病毒载体疫苗组（高剂量雾化吸入）-0.5mL灭活疫苗（肌肉注射）所以区别就是第三针接种的是原有的灭活，还是新的腺病毒载体疫苗。根据会上报告的初步结果显示：康希诺雾化吸入疫苗用于异源序贯接种时，安全性和免疫原性良好。安全性方面，最常见的不良反应有疲劳、发热和口干等。
▎图/据介绍，其接种过程主要包括雾化和吸入两部分。疫苗液通过雾化设备被雾化成细小的颗粒注入雾化杯，随后受种者需要在15秒内口含深吸完成接种，并憋气至少五秒。因此，接种点需配备雾化设备及耗材。免疫原性方面，以0.1 或0.2ml 雾化吸入剂量序贯接种后均可诱导高水平的S-RBD IgG抗体和T细胞反应。在接种后第21天，无论是哪个剂量的雾化吸入组，其IgG水平都远高于第三针打肌注灭活疫苗，两者的IgG滴度（4624 & 6175）分别是灭活第三针后（670）的7~9倍。在不同变异体的研究当中，雾化吸入序贯可获得针对原型株、Alpha、Beta、Gamma、Delta株的高效中和抗体。研究人员同时检测了接种后的细胞免疫应答，在序贯接种后均可诱导较强的细胞免疫，加强接种用雾化吸入比灭活疫苗更有优势，前者的几个关键的细胞免疫应答（IFN-γ、IL-2、IL-13）比后者高得多。
实际上，这不完全是雾化吸入的优势，更多是腺病毒载体疫苗本身的优势。由于腺病毒载体疫苗更接近自然感染，有胞内过程，因此诱导的细胞免疫会通常比没有胞内过程的灭活疫苗强大很多。整体来说，相较于加强接种使用灭活疫苗来说，使用康希诺雾化吸入疫苗进行异源序贯接种更有优势。此外，根据研究人员另外一项已经发在medrxiv（医学类论文预印本系统）上的预印本论文，在使用康希诺肌注疫苗进行异源序贯接种时，同样展现出和雾化吸入相似的效果。结果表明，接种第二剂灭活疫苗3~6个月后，使用腺病毒载体疫苗加强产生的中和水平比使用灭活疫苗高了6倍左右。总体来说，三针的中和抗体水平优于两针，Th1反应（检测IFN-γ）更强，灭活+腺病毒载体的异源接种的这两个指标也优于纯灭活的同源接种。而今年，吸入式疫苗针对Omicron变异体的研究结果也发表在预印本网站medrxiv上了。研究人员招募了904名已接种两针灭活疫苗的志愿者，对比了第三针使用康希诺肌注式、吸入式、智飞重组蛋白疫苗或灭活疫苗的中和水平。研究结果表明，接种完加强针28天后的中和抗体水平（数字越高，中和水平越强）：-康希诺肌注式：180-康希诺吸入式：353-智飞：63-灭活：25研究结果表明，使用吸入式的加强效果更好。但是需要注意的一点是，这是一项预印本研究，尚未通过同行审议。
现在哪些人可以接种吸入式疫苗？现在获批的是「全程接种过灭活（国药北京、科兴和国药武汉）或者康希诺肌注式6个月以上的18岁以上人群」。这里大家需要注意的是，「全程接种」=两针灭活疫苗或一针腺病毒载体疫苗，三针叫「加强免疫接种」。
所以对于：-已经接种过三针灭活或者两针康希诺肌注式疫苗者；-未满18岁的儿童和青少年；-之前从未接种过新冠疫苗者都是不能接种吸入式疫苗的。并且目前我们也尚未看到三针灭活后序贯吸入式的数据。
为何目前仅有动物实验的黏膜免疫数据（小鼠和食蟹猴），真实的人体临床试验数据何时公布？虽然如上面说的，康希诺吸入式疫苗的最大优势之一是黏膜免疫，但是我们确实没有看到这个指标相关的人体临床试验数据。目前公布的只有动物实验的黏膜免疫数据（小鼠和食蟹猴）。黏膜免疫一直是个比较难以测量的数据，不像循环抗体直接抽个血就完事了。顺便提一下，牛津疫苗鼻喷版本的 I 期临床数据前两周也发表了（DOI：10.1016/j.ebiom.2022.104298），结果马马虎虎，虽然安全性良好，但只在少数志愿者身上检测到抗原特异性的黏膜抗体反应，16周的随访中42人有7人感染了。
虽然都是腺病毒载体疫苗，牛津这个结果也不能推导到康希诺吸入式疫苗上面。首先康希诺用的是Ad5，牛津用的是黑猩猩腺病毒，前者对人体的适应性更好；其次康希诺是雾化吸入，牛津是鼻喷。康希诺在动物实验时测试过两种方式，雾化吸入组的黏膜免疫抗体水平显著高于鼻喷组，所以最后选择了雾化吸入进入临床试验阶段。但还是希望能早日看到康希诺吸入式疫苗有更多的人体黏膜免疫数据，包括抗体水平高低和存续时间等，另外还有三针疫苗基础上使用康希诺吸入式的相关数据。总而言之，面对Omicron现有疫苗（比如原始毒株灭活疫苗）的加强效力较弱，现在能有新疫苗出来，对于我们的疫情防控终归是一件好事。
