放长远来看，新冠或许会像流感一样成为地方性流行病，科学家们也正在规划无法实现群体免疫策略情况下的疫情新常态。本文将阐述这一设想背后的若干原因，及其对于新冠持续流行的意义，供读者朋友思考讨论。
疫情常态化之路：
从“pandemic”到“endemic”
“新冠大流行（pandemic）究竟还会持续多久？”
全民新冠疫苗接种工作正在如火如荼地开展，全球疫苗接种率也在快速提升，大家不禁充满了希望：这场疫情是不是快要结束了？
但学界认为答案似乎依然充满不确定性，即使各国全力进行疫苗接种，完全攻克新冠（COVID-19）的门槛仍旧遥不可及。曾经广为流行、抱有极大希望的“群体免疫终结新冠”策略，似乎也已经变得不太现实了。
图1：群体免疫策略示意图[1]。
群体免疫策略指希望足够多的人获得免疫力、使免疫人群比例达到某个阈值（即群体中易感个体比例足够低），从而间接保护易感人群、阻断病毒传播的策略。一般来讲，这一阈值为已免疫人群达60%到70％。获得免疫力的主要途径则有①人工疫苗接种和②被病毒自然感染。
通常来说，达到群体免疫阈值主要靠人工疫苗接种，并且接种率要达到一定水平。学界一度认为，一旦开始大规模疫苗接种，就可以很快实现群体免疫，恢复正常社会秩序。然而，随着人类进入“新冠纪元”的第二年，这一设想也发生了转变。
顾友阳（Youyang Gu，音译）是一名独立数据科学家，疫情初期，他个人建立了一个死亡人数预测模型，预测的准确度极高，远超伦敦帝国学院和美国卫生计量与评估研究所的官方预测模型。[2] 之前，他曾把他的疫情预测模型命名为“群体免疫之路（Path to Herd Immunity）”，但现在，他把模型改名为“疫情常态化之路（Path to Normality）”。顾友阳认为，人群对接种疫苗迟疑、病毒突变株出现、儿童疫苗接种延迟，种种因素之下，群体免疫似乎已经很难达到。这一观点与许多流行病学家的想法如出一辙。美国德克萨斯大学奥斯汀分校 COVID-19 建模组织执行会长、著名流行病学家 Lauren Ancel Meyers 也认为：“我们已经放弃了以群体免疫终结大流行的想法。”
学界对群体免疫态度的转变，反映了疫情的复杂性和挑战性，但这绝不是说接种疫苗毫无帮助。Meyers说：“疫苗接种意味着疫情会逐渐自行消退。但随着新的突变株不断出现，人们对病毒感染的抵抗力可能会因此减弱。几个月、甚至一年后我们很可能还在与新冠做斗争，也必须要时刻准备好应对未来的不确定性。”
放长远来看，新冠或许会像流感一样成为地方性流行病（endemic），科学家们也正在规划无法实现群体免疫策略情况下的疫情新常态。
图2-Path to Normality网站首页[3]。
疫苗能否阻断病毒传播尚不清楚
群体免疫的关键在于，即使有零星的感染病例，病毒传播也会由于环境中没有足够的易感宿主而被及时阻断。因此，实现群体免疫的重要条件就是，已接种疫苗或已感染病毒的人不会再次感染或传播病毒。
然而，疫苗在预防症状方面似乎非常有效，但在阻断二次感染和病毒传播上的作用还有待明确。如乔治城大学数学生物学家Shweta Bansal所说，“只有在疫苗能够阻断病毒传播的情况下，‘群体免疫’才有意义”[4]。以莫德纳（Moderna）和辉瑞（Pfizer-BioNTech）的mRNA疫苗为例，“疫苗的临床数据的确十分鼓舞人心，但如果能明确它们能在何种程度上阻止病毒传播，会更有意义。”
马萨诸塞州东北大学学者Samuel Scarpino则说，“若希望实现群体免疫，疫苗阻断病毒传播的能力也并不需要达到100％，即使只达到70％，效果都将十分惊人。”他认为，目前仍然持续存在病毒传播，这让打破病毒传播链变得异常艰难。
图3：《自然》杂志学者调查中，几乎90% 的受访者认为新冠将成为地方性流行病（endemic）[5]。
Endemic，即在某个特定地区或人群中持续存在的流行病，其感染规模往往会由于一定比例人群形成免疫等因素而发展稳定，例如某些热带地区的疟疾。Pandemic，即世界广泛范围内传播的流行病，会影响大比例的人群，也称为“大流行”。2020年3月，世卫组织称新冠肺炎已成为“大流行”。
疫苗推广分配难达均衡
疫苗接种的分布和推广速度受很多因素的影响，不同国家间、甚至同一国家内部的疫苗推广率都存在着巨大差异。宾夕法尼亚州立大学流行病学家 Matt Ferrari 表示，通过“完美协调的全球性运动”来消灭新冠大流行，在理论上或许是可行的，但实际上人类不大可能在全球范围内实现这一目标。
以色列从去年12月开始为公民接种疫苗，在疫苗推广方面领先世界，但群体免疫所达到的效果仍然不确定。以色列理工大学生物统计学者Dvir Aran表示，在疫苗推广早期，全国每天有超过1%的人口接种疫苗；截至3月中旬，约50%的以色列人口已经接种了全部剂次疫苗。他认为，当前主要的问题是年轻人不愿意打疫苗，当地政府不得不开始用免费披萨、啤酒等活动来吸引年轻人。而与以色列形成鲜明对比的是，其邻国黎巴嫩、叙利亚、约旦和埃及的疫苗接种人群比例还不足1%。
在美国，各地的疫苗推广率也参差不齐。在乔治亚州、犹他州等一些州，接种完整剂次（完成两针注射）疫苗的人数比例不到10%，而阿拉斯加州、新墨西哥州等地接种完整剂次疫苗的人口已经超过16%。
在大多数国家，疫苗都是按年龄来分配的。一般来说，老年人因为风险最高而被安排优先接种。然而，何时会有、以及是否会有用于儿童的疫苗，这一点还有待观察。辉瑞和莫德纳公司已经开始招募青少年参与疫苗临床试验（辉瑞公司上周刚公布了12-16岁临床结果[6]）；牛津-阿斯利康和中国科兴生物的疫苗也正在三岁儿童等人群中开展试验。Bansal认为，如果儿童不能接种疫苗，就需要为更多的成年人接种疫苗，以实现群体免疫。
目前，辉瑞疫苗允许16岁及以上人群接种，其他大多数疫苗只允许18岁及以上人群接种[7] 。以美国为例，根据2010年的人口普查数据，18岁以下人口占比为24%。如果大多数18岁以下的人都不能接种疫苗，那么18岁以上人群必须要100%地接种疫苗，才能达到总体人群76%的免疫比例要求。
群体免疫的地理结构也同样重要，其中就包括围绕一个个社区所形成的“免疫堡垒”。此前，由于公众集群行为及政策管控的不力，美国各地社区都已经了出现新冠流行。历史上的疫苗接种工作表明，疫苗接种数量会呈现出地理上的社区集群效应，例如，局部地区居民对麻疹疫苗的抵制就曾导致过小规模的麻疹再流行。即使是以色列这种疫苗接种率很高的国家，如果周边国家无法实现高水平的免疫、且人群依然能够流通，也仍然可能暴发新的疫情。
“地理的集群让实现群体免疫的道路更加曲折。”Bansal打了一个生动的比方，“就好像打地鼠。”
图4：世界疫苗接种速率。以色列在疫苗推广方面领先世界，但群体免疫所达到的效果仍然不确定。Source: Our World In Data。
突变株打破群体免疫平衡
就在疫苗推广和分配面临巨大障碍的同时，新冠病毒也在不断产生新的突变株，其中一些可能更具有传播性，或更能逃逸疫苗的保护。如新墨西哥州 Los Alamos 国家实验室的计算流行病学家 Sara Del Valle 所说，“我们正在与病毒突变赛跑。病毒传播时间越久，突变株出现和传播的可能性就越大。”
在突变株方面，巴西疫情的发展似乎是给世人的一项警告。圣保罗大学Ester Sabino团队在《科学》杂志发表的一项研究表明[8]，巴西马瑙斯地区于去年6月已有60％以上的新冠感染率，足以达到群体免疫阈值；5月至10月期间，该地新冠病例数也不断下降，可能正是归因于群体免疫效应。但由于P.1新突变株的出现，当地1月份感染病例再次激增。
“马瑙斯市1月份的病例100％都是由P.1突变株引起的，这表明曾经的感染很可能无法抵御新突变株。” Ester Sabino 写道。Scarpino 则怀疑，此前对于马瑙斯地区60％的感染比例估计可能过高了，但即便有60%的人群产生了免疫，也依然会有新的疫情暴发。
随着免疫人群比例逐渐升高，新的问题也可能相继出现。Ferrari 认为，较高的人群免疫比例会对病毒产生进化选择压，从而促进突变株的产生，进而可感染已免疫的人群。因此，疫苗接种越快、越彻底越好，以减少突变株的产生。
“不均衡的疫苗接种使人们处于一种中间状态，即一方面获得了更高的免疫保护，另一方面也可能增加了被感染的风险。”Ferrari 认为，“因为疫苗几乎不可避免地会产生新的进化压力、促进突变株的产生，所以我们要建立起相应的基础设施和操作流程，以持续监控突变株的发展。”
免疫保护或许无法持久
上面谈到，群体免疫的数学模型中主要考虑了个体免疫力的两个来源，即疫苗接种和自然感染。Bansal认为，已经感染新冠的人似乎会产生一定的免疫力，但这种免疫保护的具体持续时间依然成谜。结合对其他冠状病毒的了解以及新冠研究的一些初步证据，病毒感染带来的免疫力似乎会随着时间的流逝而减弱。
“我们还缺乏新冠免疫力衰退的确凿数据，但可以肯定的是，人体感染后获得的免疫保护既不是零，也不是百分之百。”Bansal 表示，在计算群体免疫阈值时，数学模型无法精确包含每个被感染个体，同时也要考虑疫苗保护并非100％有效的事实。如果感染后的免疫保护只能持续几个月，那么疫苗接种期限就更加紧迫了——基本上，接种期限就等于免疫保护期限。目前，辉瑞疫苗临床三期的继续跟踪结果显示，接种第二针疫苗6个月之后的有效性仍维持在91%[9]。很多专家猜测免疫保护的期限会超过1年。
了解疫苗提供免疫保护的持续时间，以及随着时间的推移是否需要加强免疫接种都非常重要。也因此，新冠很可能会变成下一个流感。
疫苗接种会影响社交行为
Aran认为，按目前的疫苗接种率，以色列正在接近理论上的群体免疫阈值。但随着更多人接种疫苗，人们的社交和集群活动会相应增多，病毒暴露的风险也随之发生变化，进而改变了群体免疫的平衡。
疫苗并不能让人刀枪不入。打个比方，一个人每天最多接触1个人，这时他接种了一款保护力为90％的疫苗，但接种后他每天接触10个人，那么总体的感染风险也就又回到了原水平。
“我们对新冠疫情建模时，最具挑战性的可能还是社会学因素。”Meyers 认为，到目前为止，疫情模型一直没有把人们的行为方式考虑进去。在这个前所未有的时代里，人的行为方式也同样前所未有。Meyers等人正试图调整统计模型，以适应戴口罩、社交隔离等行为模式的转变。
Del Valle也表示，非药物干预依然会在疫情控制中发挥重要作用。打破传播途径的关键是限制社交接触和持续采取保护（如戴口罩），这也能有效减少突变株的传播。
然而，阻止人们恢复疫情前的行为模式可谓相当困难。美国德克萨斯州和其他一些州有很大一部分人口还未接种疫苗，而当地政府却已经取消了口罩令。不少学者都对此表示“十分沮丧”，因为继续采取限制聚会等措施对于终结疫情无疑是有巨大作用的。Scarpino说，群体免疫或许不能让我们“绝对安全”，但可以让我们“更加安全”。
图5：美国加州，抗议者们呼吁结束基于新冠疫情带来的社交限制。[10]
要想理解社会行为限制和群体免疫保护对于控制疫情的协同作用，今年流感的低水平流行就是最好的例子。Scarpino表示，流感病毒的传播能力可能并不比新冠逊色，但今年并没有出现流感大范围流行，这几乎可以确定地归功于群体免疫保护和社交限制措施的协同作用。一般来说，有大约30％的人口在前些年已感染流感而获得免疫，还有30%的人口会接种疫苗，使群体免疫水平达到60％左右。再加上戴口罩、限制社交等措施，流感很难流行起来。这有力地说明了社会行为会很大程度上改变疫情的发展。如果人们要解禁、开放社交，就相应地需要更高比例的人群进行免疫。
新冠疫苗的研发速度着实惊人，但仅通过疫苗和群体免疫策略似乎已经无法完全阻断病毒传播了，我们或许需要考虑更现实一些的可能性。
但幸运的是，形势也并非像听起来那样严峻。因为即使没有实现群体免疫、无法实现终结病毒的愿望，为高风险人群接种疫苗也会大大减少因新冠导致的住院和死亡人数。这意味着就算新冠不会很快消失，它的危害性也很可能大大弱化。
正如伦敦卫生与热带医学学院的疫苗流行病学家Stefan Flasche 所说：“我们也可以通过降低重症率和死亡率使生活秩序恢复正常。”
编译来源：Nature 591, 520-522 (2021) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00728-2
参考文献
[1] Randolph HE, Barreiro LB. Herd Immunity: Understanding COVID-19. Immunity. 2020;52(5):737-741. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.012
[2] https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-02-19/covid-pandemic-how-youyang-gu-used-ai-and-data-to-make-most-accurate-prediction
[3] Path-to-herd-immunity. https://covid19-projections.com/path-to-herd-immunity/
[4] Can COVID vaccines stop transmission? Scientists race to find answers. https://www.nature.com/articles/d41586-021-00450-z
[5] The coronavirus is here to stay — here’s what that means. https://www.nature.com/articles/d41586-021-00396-2
[6]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-biontech-announce-positive-topline-results-pivotal
[7] Product Info by US Vaccine. CDC.https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/moderna/index.htmlhttps://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer/index.html
[8] Buss LF, Prete CA Jr, Abrahim CMM, et al. Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic. Science. 2021;371(6526):288-292. doi:10.1126/science.abe9728
[9] Pfizer and BioNTech Confirm High Efficacy and No Serious Safety Concerns Through Up to Six Months Following Second Dose in Updated Topline Analysis of Landmark COVID-19 Vaccine Study | pfpfizeruscom
[10] COVID-vaccine results are on the way — and scientists’ concerns are growing. https://www.nature.com/articles/d41586-020-02706-6
撰文| Christie Aschwanden
编译 | 洪俊贤
